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SΑ甲胺基苯丙酮的制備方法.pdf

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胺基 丙酮 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310143651.1

申請日:

2013.04.23

公開號:

CN104119240A

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

駁回

有效性:

無權

法律詳情: 發明專利申請公布后的駁回 IPC(主分類):C07C 221/00申請公布日:20141029|||實質審查的生效IPC(主分類):C07C 221/00申請日:20130423|||公開
IPC分類號: C07C221/00; C07C225/16 主分類號: C07C221/00
申請人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
發明人: 聶愛華; 顧為
地址: 100850 北京市海淀區太平路27號
優先權:
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038 代理人: 劉海羅
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310143651.1

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2017.07.14|||2014.12.03|||2014.10.29

法律狀態類型:

發明專利申請公布后的駁回|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明屬于醫藥化工領域,涉及一種(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制備方法。本發明還涉及一種組合物及其用途以及一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法。具體地,本發明公開了一種α-甲胺基苯丙酮的制備及其拆分純化技術。本發明以苯丙酮或溴代苯丙酮為原料,經過連續合成,不通過α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽的合成與分離,直接進行光學純的α-甲胺基苯丙酮的拆分和純化。最終產物是以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物的形式得到。與現有技術相比,本發明操作更簡單、成本更低、反應收率和拆分效率更高,所有溶劑均可回收套用。

權利要求書

1.  一種組合物,包括乙酸乙酯和有機酸,以及選自如下的酸性拆分劑中的任一種或多種:
(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸和(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物。

2.
  根據權利要求1所述的組合物,其中,所述乙酸乙酯和有機酸為溶劑,所述酸性拆分劑為溶劑;具體地,所述有機酸為選自甲酸、乙酸和丙酸中的任一種或多種;優選為乙酸。

3.
  根據權利要求1所述的組合物,其中,乙酸乙酯與有機酸的體積比為100:(1-20);優選為100:(1-10),更優選為100:(2-5)。

4.
  一種制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法,包括使用權利要求1至3中任一項所述的組合物對α-甲胺基苯丙酮進行拆分的步驟;具體地,所述α-甲胺基苯丙酮由α-溴代苯丙酮經甲氨化反應生成;優選地,拆分過程溫度為0-50℃,時間為2-24小時。

5.
  根據權利要求4所述的方法,其中,不包含對α-甲胺基苯丙酮進行成鹽(例如鹽酸鹽)的步驟。

6.
  根據權利要求4或5所述的方法,其中,所述α-溴代苯丙酮為以苯丙酮為原料經溴代反應制得;具體地,所述溴代反應和甲氨化 反應的溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任一種或多種,優選為二氯甲烷和/或乙酸乙酯;優選地,對溴代反應產物進行簡單分液洗滌或不進行任何處理,然后直接與甲胺水溶液進行甲氨化反應。

7.
  根據權利要求4或5所述的方法,其中,所述α-溴代苯丙酮為原料,所述甲氨化反應的溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的任一種或多種,優選為二氯甲烷和/或乙酸乙酯。

8.
  根據權利要求4或5所述的方法,其中,α-甲胺基苯丙酮的重量與權利要求1至3中任一項所述組合物中的溶劑的體積的比例為1.0g:(5-50)mL;優選為1.0g:(10-25)mL;更優選為1.0g:(10-15)mL。

9.
  根據權利要求4或5所述的方法,其還包括對拆分產物通過醇/水體系進行重結晶的步驟;具體地,所述醇為乙醇和/甲醇;具體地,所述醇和水的體積比為1:(0.5-10),優選為1:3;具體地,重結晶過程溫度為0-80℃,時間為2-24小時。

10.
  根據權利要求9所述的方法,其中,拆分產物的重量與重結晶溶液體積的比例為1g:(1-40)ml;優選為1g:(2-20)ml;更優選為1g:(2-10)ml或1g:(2-8)ml;進一步優選為1g:(3-7)ml。

11.
  根據權利要求9或10所述的方法,其中,結晶母液可用于下一批次的重結晶;可選地,套用1-8次;優選套用5次。

12.
  一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法,包括權利要求4-11任一項所述的制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的步驟。

13.
  權利要求1至3中任一項所述的組合物在制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮、麻黃堿或偽麻黃堿中的用途。

說明書

(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥化工領域,涉及一種(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制備方法。本發明還涉及一種組合物及其用途以及一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法。
背景技術
α-甲胺基苯丙酮是一種重要的醫藥工業中間體,光學純的α-甲胺基苯丙酮是許多手性藥物重要的中間體原料,其中(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮可用于麻黃堿、偽麻黃堿等重要藥物的制備。
目前在工業生產中,制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮主要通過以下步驟進行:

將上述制備方法獲得的(S)-(U)-α-甲胺基苯丙酮進行還原,或直接將(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽進行還原,即可制備麻黃堿或偽麻黃堿。例如參考公開號為CN1706812A的中國專利申請(申請號為200410024953.8)或公開號為101870660A(申請號為201010166768.8)的中國專利申請。
這一制備過程具有以下特點:路線當中的每一步在操作當中都需要獨立進行。比如溴代產物需要經過分液洗滌、干燥、減壓濃縮之后才能進行甲氨化;甲氨化產物需要制備成為鹽酸鹽水溶液之后,再將 此水溶液減壓濃縮至糖漿狀,再用丙酮結晶,從而得到α-甲胺基苯丙酮消旋體的鹽酸鹽;該鹽酸鹽需要在堿性水溶液當中游離并使用有機溶劑萃取,得到的純的α-甲胺基苯丙酮消旋體游離堿才能進行下一步拆分。
在工業上這一制備過程的最大不足在于:
1)由于α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽的合成涉及到鹽酸鹽水溶液的減壓濃縮,而α-甲胺基苯丙酮本身在50℃以上即容易發生副反應(主要是胺類氧化等反應),因此這一過程不但需要消耗大量能源,還會造成體系變黑、副反應增多等現象;
2)α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽的合成還需要使用易燃易爆的丙酮來實現產品結晶,對設備、環境均有較嚴格要求;
3)拆分當中使用的大量混合溶劑無法直接回收套用。中國專利(CN1706812A)以純的α-甲胺基苯丙酮消旋體游離堿為原料,以二苯甲酰基酒石酸衍生物為拆分劑,以乙酸乙酯和甲醇為混合溶劑進行拆分;專利實施例當中的溶劑使用量較大(溶劑和游離堿比例為23mL:1g),而且游離堿和拆分劑必須有一種是要溶解在單一溶劑當中的。這就造成大量的拆分溶劑回收后無法直接套用,提高了成本。
從目前已公布的文獻及專利來看,上述制備過程當中收率較低的步驟主要就是甲氨化、成鹽純化和拆分等三步。甲氨化和成鹽純化兩步總收率一般在65-75%;拆分步驟收率最好的是中國專利(CN1706812A),實施例當中收率數值為140-158%(拆分過程涉及構型轉化,因此收率超過100%),如果按照總游離堿的量計算其收率為70-79%。以上三步總收率最高也僅能達到總游離堿收率52.5-59.3%(此處收率指的是“溴代-甲胺化-拆分”三步的收率),因此這些步驟是影響生產成本的瓶頸。
發明內容
本發明人經過深入的研究和創造性的勞動,得到了一種制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法以及用于制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮 的組合物,其對經甲氨化反應生成α-甲胺基苯丙酮的反應產物無需分離處理直接進行拆分;本發明人還發現了對拆分產物進行重結晶的方法。本發明簡化了工藝并且提高了產物收率。由此提供了下述發明:
本發明的一個方面涉及一種組合物,包括乙酸乙酯和有機酸,以及選自如下的酸性拆分劑(二苯甲酰基酒石酸衍生物)中的任一種或多種:
(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸和(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物。
具體地,所述的乙酸乙酯和有機酸為溶劑,所述酸性拆分劑為溶質。
所述的組合物為用于拆分α-甲胺基苯丙酮特別是經甲氨化反應生成α-甲胺基苯丙酮的組合物。
在本發明的一個實施方案中,所述組合物由上述的有機酸和酸性拆分劑組成。
根據本發明任一項所述的組合物,其中,所述有機酸為選自甲酸、乙酸和丙酸中的任一種或多種;優選為乙酸。
根據本發明任一項所述的組合物,其中,乙酸乙酯與有機酸的體積比為100:(1-20);優選為100:(1-10)或100:(2-8);更優選為100:(2-6)、100:(2-5)、100:2、100:3、100:4或100:5(體積比)。
本發明的另一方面涉及一種制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的方法,包括使用本發明中任一項所述的組合物對α-甲胺基苯丙酮進行拆分的步驟;具體地,所述α-甲胺基苯丙酮由α-溴代苯丙酮經甲氨化反 應生成;優選地,拆分過程溫度為0-50℃,時間為2-24小時。
在本發明的一個實施方案中,得到的產物為(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與上述的二苯甲酰基酒石酸衍生物的復鹽。
根據本發明任一項所述的方法,其中,不包含對α-甲胺基苯丙酮進行成鹽(例如鹽酸鹽)的步驟。
本發明所采用的拆分劑選自如下的一種或多種:
(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物。
這一系列拆分劑可用以下結構式替代,取代基R包括上述各類衍生化的二苯甲酰基取代基,n為0或1。

本發明所涉及的拆分技術反應通式如下:

本發明使用α-甲胺基苯丙酮粗品與拆分劑進行拆分反應,得到的復鹽是一個混合物(總復鹽)。其中大約含有90-95%的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽,另外含有少量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽。由于在拆分過程中使用了含有機酸(例如乙酸)的混合溶劑,因此α-甲胺基苯丙酮可以發生構型轉化;同時在該混合溶劑當中(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽溶解度更小,更易析出。因此在其不斷析出過程中,剩余的α-甲胺基苯丙酮繼續轉化為(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮,以復鹽形式析出。當然在此過程中也有少量的(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮以復鹽形式析出,因此得到 的產物是一個含有絕大部分(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮和少量(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的混合復鹽形式。在本文的表述當中,以術語“總復鹽”來描述這一混合復鹽形式。在本發明的一個實施方案中,總復鹽為拆分產物;具體地,其由(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽以及(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽構成。
本發明中,總復鹽(包括一對非對映異構體)的純度由HPLC方法測定。具體地,色譜柱為Waters Sunfire C18柱(4.6mm×150mm),流動相為0.05mol·L-1的磷酸二氫鉀-甲醇(80:20),檢測波長254nm,流速1mL/min,柱溫25℃。
本發明中,使用polAAr3005自動旋光儀測定總復鹽的比旋光度,[α]20D=-98.4°(c=5,溶劑為甲醇,檢測波長589nm)。
本發明中,使用RY-1熔點儀測定總復鹽的熔點,mp=137-140℃。
本發明中,總復鹽當中含(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的復鹽和含(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮的復鹽的比例(即非對映異構體純度)以%de值表示,利用核磁共振一維氫譜測定非對映異構體純度。使用JNM-ECA-400超導NMR儀測定總復鹽的氫譜。
根據本發明任一項所述的方法,其中,所述α-溴代苯丙酮為以苯丙酮為原料經溴代反應制得;具體地,所述溴代反應和甲氨化反應的溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的任一種或多種,優選為二氯甲烷和/或乙酸乙酯;優選地,對溴代反應產物進行簡單分液洗滌或不進行任何處理,然后直接與甲胺水溶液進行甲氨化反應。
當采用苯丙酮作為原料時,本發明的方法可用下列路線表示,其中加上中括號表示該中間體不用分離純化,只需簡單處理(例如分液洗滌)或者無需任何處理即可進行下一步。

上述路線所得復鹽可直接用于還原反應,或通過堿性水溶液堿化游離—有機溶劑萃取這一操作后進行還原,以制備麻黃堿或進一步制備偽麻黃堿。
苯丙酮與液溴經溴代反應生成α-溴代苯丙酮,經簡單分液洗滌或不經任何處理,直接與甲胺水溶液進行甲氨化反應;生產的α-甲胺基苯丙酮粗品經簡單分液、干燥之后,40℃以下減壓蒸除溶劑,直接用于下一步拆分;粗品與拆分劑(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物溶解在乙酸乙酯和少量有機酸(例如乙酸)的混合溶液中,在50℃下短時間加熱或常溫下攪拌2-24小時,即可以高收率得到拆分劑與(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮形成的復鹽,該復鹽當中還含有少量的拆分劑與(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮形成的復鹽;優選地,在醇/水混合溶劑當中對該復鹽進行重結晶,由于拆分劑與(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮形成的復鹽在熱力學上更加的穩定,重結晶的同時拆分劑與(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮形成的復鹽也會發生構型轉化,從而提高重結晶收率。
拆分所用的混合溶劑經簡單洗滌、干燥、減壓蒸餾之后即可直接套用;重結晶所用混合溶劑可直接套用,套用研究最多已達8次。
根據本發明任一項所述的方法,其中,所述α-溴代苯丙酮為原料,所述甲氨化反應的溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的任一種或多種,優選為二氯甲烷和/或乙酸乙酯。
當直接采用α-溴代苯丙酮作為原料時,本發明的方法可用下列路線表示。除了取消溴代反應,其它操作同上面的路線。

最終的產物以(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽形式獲得。
根據本發明任一項所述的方法,其中,α-甲胺基苯丙酮的重量與權利要求1至3中任一項所述組合物中的溶劑的體積的比例為1.0g:(5-50)mL;優選為1.0g:(10-25)mL;更優選為1.0g:(10-15)mL、1.0g:(12-14)mL、1.0g:10mL、1.0g:11mL、1.0g:12mL、1.0g:13mL、1.0g:14mL或1.0g:15mL。
在本發明的一個實施方案中,α-甲胺基苯丙酮重量以原料苯丙胺重量的98%計算。這個值是的計算依據是“按照溴代反應95%收率,甲氨化反應85%的收率估算”,后面實施例1有描述。
根據本發明任一項所述的方法,其還包括對拆分產物通過醇/水體系進行重結晶的步驟;具體地,所述醇為乙醇和/甲醇;具體地,所述醇和水的體積比為1:(0.5-10),優選為1:3;具體地,重結晶過程溫度為0-80℃,時間為2-24小時。
根據本發明任一項所述的方法,其中,總復鹽(拆分產物)的重量與重結晶溶液體積的比例為1g:(1-40)ml;優選為1g:(2-20)ml;更優選為1g:(2-10)ml或1g:(2-8)ml;進一步優選為1g:(3-7)ml、1g:3ml、、1g:4ml、、1g:5ml、、1g:6ml或、1g:7ml。
根據本發明任一項所述的方法,其中,結晶母液可用于下一批次的重結晶;可選地,套用1-8次;優選套用5次。
如果將總復鹽直接還原制備麻黃堿,會得到相當數量的非天然麻黃堿,影響收率且不利于純化,本發明采用重結晶方法純化總復鹽。在重結晶過程當中,由于同樣存在α-甲胺基苯丙酮的構型轉化,且結晶條件較為緩慢溫和,有充分的時間來進行構型轉化,因此幾乎可以 得到單一構型的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與拆分劑形成的復鹽。
本發明采用自動旋光儀測定總復鹽和重結晶之后的精制純品復鹽的比旋光度數值。
重結晶之后的母液當中除了含有少量其他雜質,大部分是以溶液狀態存在的復鹽,包括兩種構型的α-甲胺基苯丙酮。在“加熱-冷卻結晶”這一平衡當中這些復鹽也會發生構型轉化,平衡向著析出溶解性較小的含(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的復鹽方向移動。因此,以這些母液為重結晶溶液,進行母液套用是可行且有利的。同時,由于母液當中已溶解了復鹽,套用之后反而能夠提高重結晶的收率。在本發明當中,第一次重結晶的收率大約為75%,套用之后大約能提高到85%(此處收率是指“重結晶”這一步驟的收率,與前面反應收率無關),以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量計算拆分劑成鹽收率為92.3%”(此處是指拆分劑的成鹽的百分比,比如投入100g拆分劑,按照得到的復鹽計算,含有92.3g)。
套用8次之后,母液顏色加深,雜質增多,不適合繼續進行套用。
本發明的再一方面涉及一種制備麻黃堿或偽麻黃堿的方法,包括本發明任一項所述的制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的步驟。
本發明的再一方面涉及本發明中任一項所述的組合物在制備(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮、麻黃堿或偽麻黃堿中的用途。
發明的有益效果
本發明公開了一種α-甲胺基苯丙酮的制備及其拆分純化技術。本發明以苯丙酮或溴代苯丙酮或α-甲胺基苯丙酮為原料,不通過α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽的合成與分離,直接進行光學純的α-甲胺基苯丙酮的拆分和純化。最終產物是以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸衍生物的形式得到。與現有技術相比,本發明操作更簡單、成本更低、反應收率和拆分效率更高,所有溶劑均可回收套用。
與現有技術相比,本發明具有以下特點:
1)操作簡便。本發明所涉及的溴代、甲氨化、拆分幾步一體化程度高,化合物無需分離純化,特別是不用進行α-甲胺基苯丙酮鹽酸鹽的分離和結晶;雖然總復鹽需要重結晶,但重結晶所需溶劑易得、操作簡單,特別適合于工業化生產。
2)收率較高。以最終的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮含量計算,本發明收率為64.4%;如果以總復鹽的量計算α-甲胺基苯丙酮收率,本發明收率為74.5%,明顯高于現有技術。
3)節約成本。本發明涉及到的所有溶劑均可回收利用或直接套用,從而降低成本。溴代-甲氨化的溶劑經減壓蒸餾回收之后,用酸性水溶液洗滌、干燥之后即可直接套用于該反應;拆分母液經減壓蒸餾回收之后,用堿性水溶液洗滌、干燥之后即可直接套用于拆分;重結晶母液能夠直接套用。這些特點都特別有利于成本控制和三廢處理。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述,但是本領域技術人員將會理解,下列實施例僅用于說明本發明,而不應視為限定本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者,按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者,均為可以通過市購獲得的常規產品。
實施例1:總復鹽的制備1
以苯丙酮為原料,以二氯甲烷為反應溶劑進行溴代、甲氨化反應,以乙酸乙酯和乙酸為拆分溶劑、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸為拆分劑進行α-甲胺基苯丙酮的合成及拆分。
室溫下,536g苯丙酮(4mol)溶解于3L二氯甲烷當中。機械攪拌下向其中滴加640g(4mol)液溴,控制滴速使反應體系溫度不超過30℃,逸出的溴化氫用水吸收。滴加完畢之后繼續反應30分鐘,用水1L×2次分液洗滌,水相收集放置,有機相約3.5L直接投入下 一步。
在裝備有球形冷凝管、機械攪拌和加熱設備下,控制內溫為40℃,向上一步的有機相當中快速滴加1.4L濃度為25-30%的甲胺水溶液。滴加完畢之后繼續反應2小時,冷卻至室溫,向其中快速滴加550克30%的氫氧化鈉水溶液。滴加完畢分出有機相,水相用1L二氯甲烷萃取。合并有機相,無水硫酸鈉干燥2小時后過濾,減壓回收溶劑,殘余油狀物直接投入下一步。按照溴代反應95%收率,甲氨化反應85%的收率,估算α-甲胺基苯丙酮的量大概為526g(3.23mol)。
579g(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸(1.61mol),溶解于6.4L乙酸乙酯和158mL乙酸的混合溶液當中。在裝備有球形冷凝管、機械攪拌和加熱設備下,控制內溫為50℃,向混合溶液當中滴加α-甲胺基苯丙酮粗品溶解在1.5L乙酸乙酯當中的溶液。控制滴速以防止油狀物析出。滴加完畢之后繼續加熱2小時,再自然恢復至室溫,繼續攪拌12小時,有大量固體析出。過濾產生的固體,濾餅用1L乙酸乙酯和20mL乙酸的混合溶液洗滌,再用1L乙酸乙酯洗滌。濾餅干燥后稱重,重量為1019.8g,即總復鹽。主要成分為:[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸,混雜少量[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸。
以苯丙酮為原料計算總收率為74.5%(此處收率指的是“溴代-甲胺化-拆分”三步的收率),以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量計算拆分劑成鹽收率為92.3%(此處是指拆分劑的成鹽的百分比。比如投入100g拆分劑,按照得到的復鹽計算,含有92.3g)。濾液減壓回收溶劑。
利用HPLC方法測定總復鹽的純度(包括一對非對映異構體)。色譜柱為Waters Sunfire C18柱(4.6mm×150mm),流動相為0.05mol·L-1的磷酸二氫鉀-甲醇(80:20),檢測波長254nm,流速1mL/min,柱溫25℃。經測定總復鹽純度為99.1%。
使用polAAr3005自動旋光儀測定總復鹽的比旋光度,[α]20D=-98.4°(c=5,溶劑為甲醇,檢測波長589nm)。
使用RY-1熔點儀測定總復鹽的熔點,mp=137-140℃。
利用核磁方法測定非對映異構體純度。使用JNM-ECA-400超導NMR儀測定總復鹽的氫譜。其中,[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.26(d,3H,J=8.0Hz),2.39(s,3H),4.71-4.73(q,1H,J=8.0Hz),5.63(s,1H),7.48-7.72(m,6H),7.94-7.97(m,4H)。由于復鹽為對稱結構,所以實際氫數應該加倍。[(R)-(+)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸在譜圖上顯示為一組與前者譜線相伴的峰,其中最能提供典型信息的是1.27-1.29(d,3H,J=8.0Hz),這是手性碳連接的甲基氫信息。從兩者比值可以得到非對映異構體純度信息,實施例1的%de值為92.2%。
減壓回收的二氯甲烷體積約為2.7L,用酸性水溶液1L×2次(溴代反應分液洗滌廢水)、水1L洗滌,干燥過濾后得到約2.5L二氯甲烷,可直接套用于溴代反應。
減壓回收的乙酸乙酯溶液約為7.7L,用飽和碳酸鈉水溶液1L×3次、水1L洗滌,干燥過濾后得到約7.3L乙酸乙酯,可直接套用于拆分反應。
實施例2:總復鹽的制備2
采用實施例1方法,反應規模同實施例1。不同之處在于拆分一步加入乙酸的量變為316mL,拆分體系不加熱,采取常溫滴加的方式。滴加完畢之后繼續攪拌14小時。其余操作完全與實施例1一致。
得到的復鹽重量為974.6g。以苯丙酮為原料計算總收率為71.1%,以(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸的量計算拆分劑成鹽收率為87.9%。總復鹽純度為99.0%,%de值為86.1%。
溶劑回收套用同實施例1。
實施例3:總復鹽的制備3
采用實施例1方法,反應規模為實施例1的10%(即所有物料均減小至10%,如原料苯丙酮減少為53.6g)。利用乙酸乙酯作為溴代 和甲氨化溶劑,其他操作不變。
得到的復鹽重量為83.7g。總復鹽純度為98.0%,%de值為91.7%。
實施例4:總復鹽的制備4
采用實施例1方法,反應規模為實施例1的10%(即所有物料均減小至10%,如原料苯丙酮減少為53.6g)。利用三氯甲烷作為溴代和甲氨化溶劑,其他操作不變。
得到的復鹽重量為89.1g。總復鹽純度為98.4%,%de值為90.9%。
實施例5:總復鹽的制備5
采用實施例1方法,反應規模為實施例1的10%。不同之處在于不以苯丙酮為原料,而是采用溴代苯丙酮作為原料,即以商業購買的溴代苯丙酮替代對苯丙酮進行溴代反應。溴代苯丙酮的量為85.2g(0.4mol),其他操作不變。
得到的復鹽重量為96.7g。總復鹽純度為98.7%,%de值為91.1%。
實施例6:總復鹽的制備6
采用實施例1方法,反應規模同實施例1。不同之處在于以下操作:α-甲胺基苯丙酮粗產物526g溶于1.5L乙酸乙酯當中后,按體積均分為10份,每份約為200mL,分別與十組拆分劑溶解于640mL乙酸乙酯+15.8mL乙酸中的溶液成復鹽。這十組拆分劑分別為:(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸57.9g、(2R,3R)-二苯甲酰基酒石酸一水化合物60.8g、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二對甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸62.4g、(2R,3R)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水化合物65.4g、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸67.6g、(2R,3R)-二對甲氧基苯甲酰基酒石酸一水化合物70.5g。
α-甲胺基苯丙酮粗產物與十組拆分劑溶液成鹽的具體操作同實施例1,僅每一組反應規模縮小為實施例1的10%。最終得到的復鹽信息如下面的表1。
表1:不同拆分劑的總復鹽制備情況

實施例7:重結晶實驗
取實施例1合成復鹽100g,以100mL乙醇和300mL水的混合溶液,在80℃下加熱溶解。自然冷卻至室溫之后,再冷卻至0℃放置6小時,出現大量晶體。過濾,濾餅用預先冷卻的20mL乙醇和60mL水的混合溶液洗滌。濾餅干燥后稱重,重量為74.9g,重結晶收率為74.9%。濾液約440mL,單獨放置。
采用實施例1方法,測定重結晶產物的總復鹽純度及%de值。總 復鹽純度為99.8%,%de值為99.6%。熔點為141-142℃。比旋光度[α]20D=-102.4°(c=5,溶劑為甲醇,檢測波長589nm)。
實施例8-19:不同條件下的重結晶實驗
采用實施例7方法,以多種條件進行重結晶操作,每個條件投入總復鹽的量為10g。重結晶條件及結果見下面的表2。
表2:不同條件下的重結晶實驗結果

實施例20-27:重結晶母液套用實驗
實施例20-27為重結晶母液套用工藝。
實施例20:取實施例1復鹽100g,取實施例7濾液400mL,在80℃下加熱溶解,自然冷卻至室溫之后,再冷卻至0℃放置6小時,出現大量晶體。過濾,濾餅用預先冷卻的20mL乙醇和60mL水的混合溶液洗滌。濾餅干燥后稱重,重量為84.8g,重結晶收率為84.8%。 濾液約435mL,單獨放置。
實施例21-27操作同實施例20,不同之處在于下一個實施例采用的重結晶溶劑為上一個實施例的濾液。
實施例7、實施例20-27各次重結晶收率、總復鹽純度及%de值見下面的表3。
表3:各次母液套用的實驗結果

批次重結晶收率產物純度%de實施例7(首次重結晶)74.9%99.47%99.6%實施例20(第1次套用)84.8%99.51%99.6%實施例21(第2次套用)85.2%99.14%99.4%實施例22(第3次套用)84.3%99.42%99.4%實施例23(第4次套用)85.4%99.48%99.4%實施例24(第5次套用)83.4%99.28%99.2%實施例25(第6次套用)84.1%98.32%99.0%實施例26(第7次套用)82.1%98.02%99.0%實施例27(第8次套用)81.6%97.94%99.0%

盡管本發明的具體實施方式已經得到詳細的描述,本領域技術人員將會理解。根據已經公開的所有教導,可以對那些細節進行各種修改和替換,這些改變均在本發明的保護范圍之內。本發明的全部范圍由所附權利要求及其任何等同物給出。

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